Er gehört zu den Schauspielern, die durch die Filme von Woody Allen bekannt wurden. In dessen "Hannah und ihre Schwestern" spielte er den Architekten, in den Dianne Wiest verliebt ist, der ihr aber von Carrie Fisher weggeschnappt wird. In "September" spielte er einen Journalisten in der Krise, der Mia Farrows scheue Nachbarsfrau Dianne Wiest verführt. Groß, gutaussehend, dabei der Typus des zurückhaltenden, mit Bildung agierenden Verführers, hatte Sam Waterston seine erste große Rolle als Kriegsberichterstatter in "The Killing Fields", wofür er 1984 für den "Oscar" nominiert wurde. Waterston, häufig in TV-Produktionen zu sehen, spielte den Präsidenten in dem Polit-Thriller "Die Verschwörung im Schatten" und war in John Waters' Satire "Serial Mom" der Ehemann von Kathleen Turner. Waterston ist auch dem Theater tätig.