Ihr Filmdebüt in "Sex, Lügen und Video" (1989) von Steven Soderbergh sollte entscheidend für ihre weitere Karriere sein. Die Rolle der mannstollen, sexgierigen und lebensfrohen jungen Frau, die die kleinwüchsige, spitznasige und mit schwarzen Augen und langer schwarzer Haarmähne sehr erotische Laura San Giacomo darin spielte, variierte sie seitdem mehrmals. So war sie die herzige und schlagfertige Prostituierte und Freundin von Julia Roberts in "Pretty Woman", die Muse eines ermordeten Malers, die den ermittelnden Privatdetektiv (Liam Neeson) in "Unter Verdacht" um den Verstand und hinter Gittern bringt, oder die attraktive Ehefrau in "Nina's Lover", die durch eine spontane Affäre zur Entscheidung über die Zukunft gezwungen wird, und selbst noch die entführte Frau in dem Western "Quigley, der Australier" an der Seite von Tom Selleck. Seit Mitte der 90er Jahre tritt die Schauspielerin auch in Horror- und Science-Fiction-Filmen (Stephen Kings "The Stand") auf. Laura San Giacomo arbeitet außerdem auf dem Theater.