In der Verfilmung des Nick-Hornby-Romans "High Fidelity" sind Charakteristika des Schallplattenbesitzers Rob: Das Kind im Manne und die ewige Fixierung auf Rock-Songs als Ausdruck des eigenen Lebensgefühls, die charmante Aura eines Losers in Beziehungen und schräge Spontanentscheidungen zwar. Sie treffen auch auf viele andere Rollen des in Chicago lebenden Schauspielers John Cusack zu.

Cusack debütierte 1983 an der Seite von Jaqueline Bisset in "Class" und überzeugte nach einer Reihe weiterer Teenie-Filme ("Der Volltreffer") mit der Rolle des von seiner Mutter (Anjelica Huston) getöteten Trickbetrügers Roy in "The Grifters" auch als Charakterdarsteller.

Dank zweier Filme von Woody Allen (Student in "Schatten und Nebel" und überforderter Broadway-Autor in "Bullets over Broadway") reifte sein komödiantisches Timing und er spielte die rechte Hand von Bürgermeister Al Pacino in Harold Beckers spannendem Polit-Thriller "City Hall".

Sein Killer auf Urlaub in "Grosse Pointe Blank", ein Soldat in Terrence Malicks "Der schmale Grat" und der Fluglotse in "Turbulenzen" haben Cusacks Repertoire beträchtlich erweitert.

Als romantischer Lead überzeugte er 2001 in den beiden Komödien "America's Sweethearts" und "Weil es dich gibt": Während er in ersterer als Schauspieler Eddie unter seinem zickigen Kostar, seiner (Noch-)Ehefrau Gwen (Catherine Zeta-Jones), zu leiden hat und sich in ihre Schwester Kiki (Julia Roberts) verliebt, erinnert er sich in "Weil es dich gibt" kurz vor der Hochzeit stehend an eine junge Frau (Kate Beckinsale), mit der er zehn Jahr zuvor einen glücklichen Tag verbracht hatte, und macht sich auf die Suche nach ihr (während sie, ebenfalls vor der Hochzeit, nach ihm fahndet).

Im Ensemblethriller "Identität" (2003) spielte Cusack eine von zehn Personen, die sich in einem einsamen Motel einfinden, um dort in bester "10 kleine Negerlein"-Manier der Reihe nach dezimiert zu werden. In der starbesetzten Grisham-Verfilmung "Das Urteil" versuchte er verzweifelt, als Geschworener mit der Hilfe einer schönen Frau (Rachel Weisz) einem manipulierten Prozess gegen einen Waffenfabrikanten eine andere Richtung zu geben. In der Partnersuche-per-Internet-Komödie "Frau mit Hund sucht Mann mit Herz" erobert er als unbeholfener Bootsbauer mit einer Vorliebe für "Doktor Schiwago" nach Anlaufschwierigkeiten schließlich doch noch die geschiedene Diane Lane.

Cusack wurde im Thriller "The Contract" vom australischen Regisseur Bruce Beresford für eine Vaterrolle besetzt. Der Frührentner und ehemalige Lehrer stößt beim Campen mit seinem rebellischen Sohn auf einen flüchtigen Killer (Morgan Freeman), den sie vor dem Ertrinken retten.

Ebenfalls als Daddy, doch dieses Mal als einer mit zwei Kindern, macht er sich in dem 2007 von ihm mit produziertem Psycho-Drama "Grace is Gone" auf eine Reise mit dem Ziel, seinen Kindern zu erklären, dass die Mutter als Soldatin im Irakkrieg getötet wurde. Julien Temple ließ den Musikfreak John Cusack in seinem Dokumentarfilm "Joe Strummer" über des Clash-Schlagzeugers Einfluss auf die Musikszene zu Wort kommen.

In Roland Emmerichs Weltuntergangs-Spektakel "2012" versucht er, als Familienvater dem Schlimmsten zu entkommen. Die Komödie "Hot Tub - Der Whirlpool... ist ne verdammte Zeitmaschine!" ist genauso schräg wie der deutsche Titel, Cusack führt hier einen Trupp nostalgischer Freunde auf einen skurrilen Trip in die 80er-Jahre.

John Cusack gründete 1995 eine eigene Produktionsfirma und spielt und inszeniert regelmäßig in Chicago Theater mit seiner "New Criminals Theatre Company". Seine Geschwister Joan, Susie, Ann und Bill sind ebenfalls Schauspieler. Zu Cusack ehemaligen Lebenspartnerinnen gehörte auch Alison Eastwood, die Tochter von Clint Eastwood.